BASES MOLECULARES DEL CÁNCER

1. GENERALIDADES
 

En la base de la carcinogenia subyace un daño genético no letal. El daño genético o mutación, puede adquirirse por la acción de agentes ambientales, como:

Ø  Sustancias químicas: Fibras de asbesto, partículas de sílice, tabaco, alcohol, insecticidas, aditivos alimenticios, entre otros.

Ø  Radiación: Rayos UV

Ø  Virus y bacterias: Virus del Papiloma humano (HPV), virus de la hepatitis B y/o C, Helicobacter Pylori, Clamidias, Neisserias, entre otros.

Ø  Condición hereditaria en línea germinal
 

   

 

En el término “ambiental”, utilizado en este contexto, implica cualquier lesión o defecto adquirido causado por agentes exógenos o productos endógenos del metabolismo celular. Sin embargo NO TODAS las mutaciones se originan en este contexto, algunas pueden ser espontáneas y estocásticas, cayendo en el azar o suerte. (1)

Un tumor se forma por expansión clonal de una única célula que ha sufrido daño genético, es decir que los tumores son monoclonales.

 

 

 

La clonalidad de los tumores puede valorarse en mujeres que son heterocigóticas para marcadores polimórficos ligados a X, como el receptor de andrógenos. (1)

Las principales dianas del daño genético son 4 clases de genes reguladores normales: los protooncogenes, promotores del crecimiento; los genes supresores tumorales, inhibidores del crecimiento; los genes que regulan la muerte programada (apoptosis) y los genes implicados en la reparación de ADN.  (1)
 

 

 

La carcinogenia es un proceso en múltiples pasos, tanto a nivel de fenotipo com genético, resultante de la acumulacion de mutaciones múltiples. Una de las características de la neoplasia es el crecimiento excesivo, invasividad local y capacidad de hacer metástasis. (1)

 

 

2. CAUSAS
 

Agentes carcinógenos: ocasionan daño a nivel molecular. Las dianas principales:  ADN, ARN y proteínas. Provocan un daño no letal en la célula. El daño a nivel del ADN que no puede repararse resulta en una mutación, y esta mutación es pasada a las células hijas. (2)

2.1 Carcinogenia Química

Se divide en iniciación y promoción.

• Iniciación: Altera la célula y causa daño permanente en el ADN.
• Promoción:  “Promotores” que inducen la proliferación de células mutadas. La promoción tumoral incluye: proliferación de células preneoplásicas, conversión a células malignas y finalmente progresión tumoral. (2)

Los agentes químicos pueden ser de:

• Acción directa: no necesitan de conversión metabólica para hacerse cancerígenos (sustancias alquilantes y sustancias quelantes).
• Acción indirecta: Necesitan de conversión metabólica a un cancerígeno final antes de hacerse activos. Hidrocarburos policíclicos y benzopireno (contenido en cigarrillos). (2)

 

2.2 Carcinogenia por radiación

Cualquier forma de energía radiante es considerada carcinógena. Para rayos UV, el grado de riesgo depende de la intensidad de exposición y la cantidad de melanina que absorbe la luz en la piel. (2)

     a. Cánceres de piel no melanomatosos (exposición acumulativa a rayos UV.

     b. Cánceres melanomatosos (exposición intermitente).

La porción UV del espectro solar se divide en tres límites de longitudes de onda: UVA, UVB Y UVC. UVB es el único que se cree, es responsable de inducir cáncer cutáneo. (2)

 

Cánceres más comunes por radiación: leucemia mieloide aguda y crónica, cáncer de tiroides (solo en jóvenes), cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de glándulas salivales, cáncer de piel, cáncer de hueso y cáncer del aparato digestivo. (2)

 

2.3 Carcinogenia microbiana

 

2.3.1 Virus ARN oncógenos

El virus de la leucemia de células T humano tipo I: causa una leucemia/linfoma de células T(CD4+). Periodo latente de 40-60 años. Requiere de la transmisión de células T infectadas por contacto sexual, lactancia o productos sanguíneos. Para el desarrollo de la leucemia/linfoma proliferación de una población no maligna de células co alto riesgo de mutaciones e inestabilidad inducida por Tax que produce acumulación de mutaciones, llevando a la aparición de células neoplásicas. (2)

2.3.2 Virus ADN encógenos

Entre los virus de este grupo se pueden mencionar:

 

a. Virus del Papiloma Humano (VPH): Dos tipos principales: VPH de bajo riesgo (verrugas genitales) y VPH de alto riesgo (Desarrollo de cáncer). Los VPH de alto riesgo “expresan proteína oncógenas que inactivan a los supresores tumorales, activan ciclinas, inhiben la apoptosis y se oponen a la senescencia celular”. (2)

 

b. El virus de Epstein-Barr:  Infecta linfocitos B y posiblemente células epiteliales de la orofaringe. Íntimamente asociada al linfoma de Burkitt ( en regiones con endemia de linfoma de Burkitt, las infecciones como malaria afectan la competencia inmunitaria, produce proliferación continua de células B y la adquisición de mutaciones) No es directamente oncógeno, pero actúa como nitrógeno y facilita la adquisición de mutaciones. (2)

 

c. Otros: Virus de hepatitis B, Virus herpes del Sarcoma de Kaposi (virus de herpes humano 8), Poliomavirus de células de Merkel (2)

 

2.3.3 Helicobacter pylori

Desarrollo de adenocarcinoma por proliferación celular aumentada con inflamación crónica donde se producen sustancias genotoxicas (EROs). Inicia con una gastritis crónica que conlleva a una atrofia gástrica, metaplasia intestinal, displasia y finalmente, cáncer. También se asocia a linfoma gástrico.  (2)

Las cepas de H. pylori asociadas a adenocarcinoma gástrico contienen un “islote de patogenicidad” que contiene un gen A asociado a citotoxina (cagA), este ingresa a las células del epitelio gástrico y estimula factores de crecimiento de manera no regulada. (2)

3. BIOLOGÍA CELULAR DEL CÁNCER

> Alteraciones esenciales para la transformación maligna

Los siete cambios clave de la fisiología celular que juntos van a determinar el fenotipo maligno son los siguientes:

• Autosuficiencia en las señales de crecimiento:  Los genes que promueven el crecimiento celular autonomo en las celulas cancerosas se llaman oncogenes, y sus homologos celulares no mutados se denominan protooncogenes. Sus productos se denominan oncoproteinas, su produccion en las celulas transformadas no depende de factores de crecimiento ni de otras señales externas. De esta forma, el crecimiento celular se hace autonomo.

• Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento: Mientras que los oncogenes dirigen la proliferación de las células, los productos de los genes supresores tumorales aplican frenos a la proliferacion celular. Muchos supresores tumorales, como RB y p53, son parte de una red reguladora que reconoce la tension genotoxica de cualquier origen y responde clausurando la proliferacion.
• Evasión de la apoptosis: La apoptosis representa una barrera que debe superarse para que aparezca el cancer, la maquinaria apoptosica en el cancer puede frustrarse por mutaciones que afectan directamente a las proteinas componentes, asi como por la perdida de detectores de la integridad genomica, como p53.
• - Potencial replicativo ilimitado: las células tumorales tienen una capacidad de proliferación no restringida lo que lleva a que se impida la senescencia de las células y la catástrofe mitótica. (3)

• Angiogenia mantenida: debido a que el crecimiento, tanto de células normales como de células tumorales, necesita un aporte vascular que lleve nutrientes, oxígeno y elimine productos de desecho, los tumores deben inducir la angiogenia.(3)
• Capacidad para invadir y metastatizar : la mayor causa de las muertes por cáncer se debe a las metástasis tumorales. Dependen de procesos que son intrínsecos a la célula o que son iniciados por señales del entorno tisular. 

• Defectos en la reparación del ADN: muchas veces los tumores pueden no conseguir reparar el daño de ADN el cual fue causado por carcinógenos o que sufrieron daños durante la proliferación celular no regulada, esto conlleva a una estabilidad genómica y mutaciones en los protooncogenes y los genes supresores tumorales. (3)

BIBLIOGRAFÍA

1. Kumar, Vinay; Abbas, Abdul K; et al. Patologia estructural y funcional. Robbins y Cotran.8va edición, año 2010. Editorial Elsevier, España, S.A. Capítulo 7, pág. 276 - 278  
2. Kumar, Vinay; Abbas, Abdul K; et al. Patologia estructural y funcional. Robbins y Cotran.8va edición, año 2010. Editorial Elsevier, España, S.A. Capítulo 7, pág. 308 - 316
3.  Kumar, Vinay; Abbas, Abdul K; et al. Patologia estructural y funcional. Robbins y Cotran.8va edición, año 2010. Editorial Elsevier, España, S.A. Capítulo 7, pág. 278 - 296