Las
células normales requieren la estimulación por factores de crecimiento para
sufrir proliferación.
La
mayor parte de los factores de crecimiento solubles formados por un tipo
celular actúan sobre una célula vecina para estimular la proliferación (acción
paracrina).
Muchas
células cancerosas adquieren la capacidad para sintetizar los mismos factores
de crecimiento a los que responden generando así un ciclo autocrino. Aunque se considera que un ciclo autocrino es
un elemento importante en la patogenia de varios tumores, en la mayoría de los
casos no está alterado ni mutado el propio gen del factores de crecimiento.
Los
productos de otros oncogenes que se sitúan a lo largo de las muchas vías de transducción de señal, causan una sobreexpresión de los
genes de factor de crecimiento. A todo
esto, la producción incrementada de factor de crecimiento no es suficiente para
la transformación neoplásica. Es muy
probable que la proliferación conducida por factor de crecimiento contribuye al
fenotipo maligno mediante un incremento del riesgo de mutaciones espontaneas o
inducidas en la población celular en proliferación.
La
clasificación de los factores de crecimiento es:
- Cadena β del PDGF: Su modo de activación es por sobreexpresión y el tumor humano asociado es Astrocitoma, Osteosarcoma.
- Factores de crecimiento Fibroblasticos: Su modo de activación es por sobreexpresión y Amplificacino, el tumor humano asociado es Cáncer de Estómago, Cáncer de vejiga, Cáncer de mama y Melanoma.
- TGF-: Su modo de activación es por sobreexpresión y el tumor humano asociado es Astrocitomas y Carcinomas hepatocelulares.
- HGF: Su modo de activación es por sobreexpresión y el tumor humano asociado es Cáncer de Tiroides.
Ilustración 1:
Ilustracion 2:
RECEPTORES
DE FACTORES DE CRECIMIENTO
Los receptores de
factores de crecimiento, que ocupan la posición siguiente en la cascada de
señales que va desde el exterior celular al interior para la regulación de su
crecimiento, diferenciación y apoptosis, pueden ser otro de los eslabones que
fallan en un proceso canceroso. Un ejemplo importante dentro del grupo de
protooncogenes que codifican receptores de factores de crecimiento es el gen erbB,
que se encuentra frecuentemente amplificado en tumores humanos. El oncogén erbB
deriva del gen celular normal, que codifica el receptor de membrana del factor
de crecimiento epidérmico (EGF). Su activación por amplificación génica se da
en un amplio número de tumores, generalmente provoca una sobreexpresión de su
producto, por lo que se producen elevados niveles del receptor.
El oncogén erbB
se puede activar también por la deleción del dominio de unión de su ligando, en
el extremo amino terminal, como erbB-2,
kit, met,
ret y trk.
Así pues, la versión oncogénica del erbB
produce un receptor sin la región de unión a su ligando (el EGF). Aunque el erbB
oncogénico presenta también otras mutaciones, parece ser que es esta deleción
amino-terminal la principal responsable de su capacidad para transformar
células normales en cancerosas. En la ruta normal, la unión del EGF regula la
actividad tirosina quinasa del receptor, promoviendo las acciones posteriores
de la cascada, de forma que en ausencia del EGF no hay actividad tirosina
quinasa. En su versión oncogénica se produce una activación constitutiva de
esta actividad tirosina quinasa de proteínas, independientemente de que se una
el EGF o no. Por tanto, esta continua actividad fosforilando proteínas de la
cascada sería la responsable de la proliferación anormal que conduciría a una
neoplasia.
Se han encontrado varios oncogenes que codifican
receptores de F.C. Las mutaciones pueden ser de dos tipos:
1) que se trunque el receptor.
2) mutaciones puntuales.
Los receptores más afectados son lo para EGF.
Puede ocurrir
que una alteración en el ADN desencadene la síntesis de una proteína anormal
cuya conformación se vuelva constitutivamente activa y no responda a ningún
tipo de señal o control externo. Se conocen otros casos en que la activación
del oncogén provoca la dimerización y consiguiente activación permanente de las
subunidades de receptores de membrana y sus cascadas de señales estimuladoras
del crecimiento.
Proteínas implicadas en la transducción
de señales
Las
proteínas codificadas por protooncogenes pueden funcionar como factores de
crecimiento o sus receptores, transductores de señal, factores desde
transcripción o componentes del ciclo celular. La mayoría de proteínas
codificadas por protooncogenes y oncogenes, especialmente las que se encuentran
en el citoplasma y en la membrana plasmática, actúan como detectoras o
generadoras de señales químicas.
Algunas
oncoproteínas funcionan de forma similar a las proteínas transductoras de señal
citoplasmáticas normales. Se localizan principalmente en la membrana
plasmática, en su capa interna. Allí reciben señales extracelulares y los
transmiten hacía en núcleo celular.
Oncogén RAS (familia RAS
de proteínas)
Existen
tres genes RAS en el genoma humano: HRAS, KRAS, NRAS. La mutación de los genes
de esta familia constituye la anomalía más frecuente de los protooncogenes en
tumores humanos.
RAS
es un miembro de una familia de proteínas G que se unen a los nucleótidos de
guanina (GTP y GDP). Se han identificado algunas mutaciones de RAS en células
cancerosas. Los residuos afectados se encuentran en el sitio de unión de GTP o en la región enzimática
para la hidrólisis de GTP, dando como resultado la reducción de la actividad GTPasa
de la proteína RAS. De tal forma que el RAS mutado queda atrapado en su forma
activa forzando a la célula a un estado de proliferación continua.
Las
GAP, proteínas activadoras de GTPasa, en condiciones normales se unen al RAS
activo aumentando su actividad GTPasa enormemente. Sin embargo, ante la
mutación de RAS, no pueden activar la actividad GTPasa y por tanto, refrenan a
las proteínas RAS normales.
LOtras
proteínas como cinasa RAS/RAF/MAP, participan en la cascada de señales RAS y
pueden verse alteradas en células cancerosas, dando lugar a un fenotipo
similar. La desregulación de la vía de estas cinasas pueden ser uno de los
fenómenos iniciadores en el desarrollo de melanomas. 
Modelo de acción de los genes RAS
Alteraciones de las tirosina cinasa sin
receptor
La
tirosina cinasa tiene como protooncogén al ABL.
Su modo de activación es mediante translocación. Y los tumores asociados a
esta son, leucemia mieloide crónica y leucemia linfoblástica aguda.
Las mutaciones que se
dan en la actividad oncógena se producen en varias tirosinas cinasas sin
recepto, las cuales intervienen en las vías de transducción de la señal que
regula el crecimiento celular. En algunos
casos las mutaciones se deben a translocaciones que dan lugar a genes de
fusión que codifican tirosina cinas activas de forma constitutiva. Ejemplo:
A pesar de la
acumulación de numerosas mutaciones en todo el genoma, la señal a través del
gen BCR-ABL, se requiere para que el tumor persista, de ahí que la inhibición
de su actividad sea un tratamiento eficaz.
También se puede dar
que la tirosina cinasa sin receptor se activen mediante mutaciones puntuales
que anulan la función de dominios reguladores negativos que normalmente
mantiene la actividad enzimática bajo control.
PROTEÍNAS REGULADORES NUCLEARES
El gen c-myc es uno de los más importantes
proto-oncogenes que codifican proteínas nucleares. Los productos proteicos del c-myc y otros genes myc,
así como de muchos otros protooncogenes, regulan la transcripción de una
cohorte de genes diana en el núcleo uniéndose a la secuencia de ADN de estos
últimos, permitiendo o impidiendo su transcripción.
La
familia de genes Myc contiene al menos siete genes
relacionados de forma estrecha,Myc, Nmyc, Lmyc, Pmyc, Rmyc, Smyc y Bmyc, estos genes
codifican factores de transcripción del tipo cremallera de leucina, de forma
que están relacionados con la expresión de determinados genes. La proteína myc está presente en una amplia variedad
de tejidos adultos y en todos los estadios durante el desarrollo embrionario.
El
gen myc está
implicado en el control de la proliferación normal, transformación y
diferenciación; el myc en células no transformadas es un
factor de crecimiento esencial para la progresión dentro del ciclo celular.
Niveles elevados de su producto génico aceleran el crecimiento, mientras que
una downregulation de la expresión del myc normalmente se
corresponde con el comienzo de la diferenciación y su expresión constitutiva
interfiere con la diferenciación normal.
Otro
ejemplo de proteínas nucleares relacionadas con el control del reloj celular es
la codificada por el gen erbA, que es un receptor
de hormonas tiroideas. Es interesante destacar que el erbA parece no inducir directamente la
transformación maligna por si mismo, sino que potenciaría la capacidad
transformante del erbB en células eritroides.
La
mayor diferencia entre la proteína del oncogén erbA respecto al receptor de hormonas
tiroideas normal es que ha perdido la posibilidad de unir hormonas tiroideas,
presumiblemente como consecuencia de múltiples mutaciones en su dominio
carboxi-terminal de unión a su ligando. Así, la proteína de la versión
oncogénica del erbA actúa como un represor constitutivo de
genes inducibles por hormonas tiroideas independiente del control de tales
hormonas.
El
gen Bcl-1 es
un oncogén que codifica la ciclina D1. En varias transformaciones malignas de
las células B, en leucemia linfoide crónica y la leucemia mieloide múltiple, se
produce la activación del oncogén ras por translocación entre los cromosomas
11 y 14. En algunas líneas celulares de cáncer de mama se ha podido observar la
sobreexpresión de este gen o un aumento de la estabilidad relativa de los
transcriptos del mismo. La ciclina D1 activa la cdk-4, que interviene en la
fosforilación del pRB y da como resultado un aumento de la proliferación
celular.
Así
mismo también se hace mención de las proteínas
histonas, que son proteínas reguladoras de genes nucleares. Encargadas
del empaquetamiento del ADN nuclear, estas proteínas están capacitadas para
ejercer una doble misión: bloquear la activación de muchos genes o promover,
por contra, su expresión cuando existe una mutación o peligro de formación de
una neoplasia.
Las histonas son unas proteínas
pequeñas que están en el núcleo. Som muy básicas lo que les facilita unirse al
ADN para ejercer su función de empaquetarlo formando parte de la cromatina.
Las histonas son de dos tipos: H1 (ó H5) y las histonas nucleosómicas. Las histonas nucleosómicas son más pequeñas ( 102 a 135 aminoácidos) y forman los nucleosomas al enrollar ADN sobre un grupo de ellas. Las histonas nucleosómicas son la H2A, H2B, H3 y H4 y están muy conservadas a lo largo de las diferentes especies.eucariotas. En el núcleo de la célula hay un gran número de ellas (alrededor de 60 millones de cada tipo). Las histonas pueden ser modificadas tras la traducción lo que les cambia sus propiedades de unión al ADN y a proteínas nucleares.
Las histonas son de dos tipos: H1 (ó H5) y las histonas nucleosómicas. Las histonas nucleosómicas son más pequeñas ( 102 a 135 aminoácidos) y forman los nucleosomas al enrollar ADN sobre un grupo de ellas. Las histonas nucleosómicas son la H2A, H2B, H3 y H4 y están muy conservadas a lo largo de las diferentes especies.eucariotas. En el núcleo de la célula hay un gran número de ellas (alrededor de 60 millones de cada tipo). Las histonas pueden ser modificadas tras la traducción lo que les cambia sus propiedades de unión al ADN y a proteínas nucleares.
Las histonas H3 y H4 tienen largas
colas N-terminales hacia el exterior del nucleosoma que son susceptibles de ser
modificadas covalentemente. Las modificaciones que pueden sufrir las histonas
son: acetilación, metilación, fosforilación y mono-ubicuitinación y sumoilación.
Estas modificaciones pueden ser heredadas, influyen en la expresión génica,
cambian la arquitectura local de la cromatina y podrían también reclutar otras
proteínas que reconozcan modificaciones específicas de las histonas según la
hipótesis llamada el `código de las histonas. Existe una correlación entre la
acetilación de histonas y aumento de transcripción que parece debido a que tras
acetilarse la histona se une menos al ADN.
La acetilación de las histonas regula
la expresión de genes relacionados con la inflamación y también parece tener un
papel en diversas funciones tales como reparación de ADN y proliferación
celular, por lo que se plantea usar inhibidores de la histona deacetilasa como
nuevos agentes antiinflamatorios. La deacetilasa de histonas actúa como
represor de la transcripción a través de interacciones con otras proteínas lo
que lleva a remodelación de la cromatina. Hoy día parece claro que determinados
patrones de modificación de histones conducen a determinadas patologías entre
las que podrían encontrarse, además de patologías tumorales, patologías
inflamatorias de localización broncopulmonar como el asma.
REGULADORES DEL CICLO CELULAR
En la imagen que se
presenta a continuación se puede observar el papel de las cilclinas y las
cinasas dependientes de ciclina (CDK) y los inhibidores de CDK (CDKI) que
ayudan a la regulación del ciclo celular. En las flechas de color azul se puden
observar las fases del ciclo celular durante las cuales son activados los
complejos cilcina CDK específicos. Como se puede observar la ciclina D-CDK4,
ciclina D-CDK6 y ciclina E-CDK2 regulan la transición G1 a S médiate una fosforilacxion de la
proteína RB. Ciclina A-CDK2 y ciclina A-CDK1 son activas en la fase S. la
ciclina B-CDK1 es esencial para la transición G2 a M. Dos familias de CDKI
pueden bloquear la actividad en las CDK y
la progresión a través del ciclo celular. Los llamados inhibidores INK4,
formados por p16, p15, p18 y p19, actúan sobre la cilcina D-CDK4 y ciclina
D-CDK6. La otra familia de tres inhibidores, p21, p27 y p57 pueden inhibir
todas las CDK.
La expresión de estos
inhibidores está regulada negativamente por vías de señal mitogenas,
promoviendo así la progresión del ciclo celular. La señales mitogenas apagan la
actividad de los inhibidores (ej. P27) liberando la inhibición de la ciclinas
(ej. E-CDK2) y por lo tanto permite que continúe el ciclo celular. Los CDKI
están mutados frecuentemente o por el contrario silenciado en muchos tumores
malignos humanos.
También se deben
mencionar los controles internos del ciclo celular, llamados puntos de control.
Existen dos puntos de control principales uno en la transición de G1/S y el
otro en G2/M. La fase S es el punto de no retorno del ciclo celular. En el
punto G1/S se comprueba si existe daño del ADN, si existe un daño se pone en
marcha un mecanismo de reparación que detiene el ciclo celular. Si no es
reparable induce a apoptosis, impidiendo la replicación se existen defectos en
el ADN. En el punto de control G2/M monitoriza la finalización de la
replicación del ADN y comprueba se la célula puede iniciar mitosis de forma
segura y separar las cromatides hermanas.
Las células dañadas con radiación ionizante activan este punto ya que da
lugar a anomalías cromosómicas. Los sensores y transductores del daño del ADN
parecen similares en los dos puntos de control, incluyendo sensores, proteínas
de la familia RAD y la proteína mutada de la ataxia ATM. En el punto de control
G1/S la detención del ciclo celular esta mediada en su mayor parte por p53, que
induce el inhibidor del ciclo celular p21. La detención en el segundo punto
implica mecanismos tanto dependientes de p53 como independientes de el. Los
efectos de los componentes del punto de control del ciclo celular son una causa
fundamental de inestabilidad genética en células cancerosas.
